中国中西医结合杂志年8月第30卷第8期

马荣炜邹大进王奇金丁长花王鸿燕高从容李慧冯正康鲁瑾徐茂锦黄勤

摘要目的观察复方丹参滴丸对2型糖尿病(T2DM)患者大血管病变的影响。方法例(T2DM)患者，随机分为4组:A组血糖和血压控制组(简称对照组，32例)，B组血糖、血压和血脂控制组(32例)，C组血糖、血压、血脂控制加维生素E组(32例)和D组血糖、血压、血脂控制加复方丹参滴丸组(34例)。其中D组按中医辨证分为阴虚热盛证8例、气阴两虚证5例、阴阳两虚证8例及血瘀气滞证13例。定期检测空腹血糖(FBG)、血脂、血压(BP)，治疗前及治疗后1、3、5年时均行超声检查颈动脉内中膜厚度(IMT)，以动态观察颈动脉IMT及斑块形成情况，并分析与FBG、血脂和BP等关系。结果共有例患者完成了5年随访。4组患者总胆固醇(TC)水平呈降低趋势，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平呈升高之势，C组和D组略优于B组，但明显优于A组;5年间，各组患者FBG和糖化血红蛋白(HbA1c)水平波动不明显。病程中4组患者颈动脉IMT均逐渐增厚，且斑块数量逐渐增多，各组内及组间比较，差异均有统计学意义(P＜0.01)，但D组增厚的程度明显小于其他3组(均P＜0.01)。糖尿病患者IMT与HbA1c、HDL-C、LDL-C、TC和TG密切相关，尤其是D组。结论复方丹参滴丸治疗有延缓糖尿病大血管病变的发生及发展的作用。关键词：2型糖尿病;复方丹参滴丸;颈动脉内中膜厚度

糖尿病已成为一种全球流行性疾病，不仅患病率逐年增高，而且呈年轻化趋势，是继肿瘤和心脑血管疾病后对人类健康威胁最大的疾病之一[1]。而慢性并发症，特别是心脑血管等大血管并发症已成为糖尿病患者的主要死亡原因[2,3]，也是糖尿病防治工作的重点。研究表明严格控制血糖能有效降低微血管并发症的发生发展，但短期内无法延缓大血管病变的进程[4,5]。故本研究在综合治疗糖尿病大血管病变高危因素的基础上，观察复方丹参滴丸对大血管病变是否有保护作用。资料与方法

12型糖尿病的诊断标准依据年WHO糖尿病专家委员会正式公布的糖尿病诊断标准〔6〕:有或无糖尿病症状加2次重复测量任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmol/L和(或)空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L和(或)75g无水葡萄糖耐量试验(OGTT)2h血糖≥11.1mmol/L即可诊断为糖尿病。中医辨证分型参考《中医内科学》〔7〕，分为阴虚热盛证、气阴两虚证、阴阳两虚证和血瘀气滞证4型。2纳入标准(1)符合糖尿病诊断标准;(2)纳入前均未应用过降糖药物;(3)年龄40～69岁;(4)病程3个月～1年;(5)原来服用维生素E胶丸或复方丹参制剂或其他活血化瘀药物治疗者已停药4周以上;(6)超声检查患者颈动脉内中膜厚度均在正常范围;(7)签署知情同意书。3排除标准(1)0.5年内发生酮症及严重心、脑血管疾病等重大不良事件;(2)有严重肝脏和肾脏疾病;(3)0.5年内有外伤及手术等应激因素存在者;(4)患各种严重疾病或后遗症需长期卧床者，均排除在外。4临床资料例均为年4—8月医院内分泌科门诊患者，其中男86例，女44例。所有患者按随机数字表法分为4组:血糖、血压控制组(A组，32例)，血糖、血压及血脂控制组(B组，32例)，血糖、血压、血脂控制加维生素E组(C组，32例)及血糖、血压、血脂控制加复方丹参滴丸组(D组，34例)。其中D组按中医辨证又分为阴虚热盛证(8例)、气阴两虚证(5例)、阴阳两虚证(8例)及血瘀气滞证(13例)4组。患者基线资料(表1)比较，差异无统计学意义

5治疗方法A组为血糖、血压控制组，B组在A组基础上加用血脂治疗，C组和D组在B组基础上分别加用维生素E和复方丹参滴丸治疗。5.1降糖治疗多数患者初始降糖药物为二甲双胍(最大剂量mg/d)、阿卡波糖(最大剂量mg/d)或磺脲类药物(格列齐特最大剂量mg/d;格列吡嗪最大剂量30mg/d)单药治疗，血糖不能达标者改用口服药物联合治疗或加用胰岛素治疗;少数患者初始即为2种降糖药物联合治疗，血糖仍控制不佳者加用或改用胰岛素治疗。血糖控制标准为空腹血糖＜7.0mmol/L，多数患者约治疗5周后达标。

5.2降压治疗多数患者初始降压药物为血管紧张素转换酶抑制剂或钙离子拮抗剂单药治疗，控制不佳者改为上述两药联合治疗或加用利尿剂治疗。血压控制标准为＜/85mmHg。5.3降脂治疗根据不同的高脂血症类型分别选用贝特类或他汀类药物，他汀类药物主要选用辛伐他汀，每天口服10～20mg。血脂控制目标为总胆固醇(TC)＜5.2mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)＞1.0mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＜4.9mmol/L，甘油三酯(TG)＜1.7mmol/L。

5.4维生素E(北京双鹤药业股份有限公司提供)基础治疗5周后加用维生素E治疗，剂量为每日mg，分2次服用。5.5复方丹参滴丸(主要成分是丹参、三七和冰片，天津天士力联合制药公司提供)基础治疗5周后加用复方丹参滴丸，每日3次，每次口服10粒。5.6阿司匹林肠溶片4组患者均同时服用肠溶阿司匹林75mg，1次/晚。5年间有3例患者因活动性消化道溃疡停用。6监测观测指标所有患者每4周来院1次，每次均测量血压及检测空腹血糖;每0.5年空腹测体重、腰围、臀围及复查胰岛素水平、TC、HDL-C、LDL-C、TG和糖化血红蛋白(HbA1c);每年复查肝功能和肾功能及尿微量白蛋白，行心电图和眼底检查，超声检测右侧颈总动脉内中膜厚度(IMT)及斑块形成情况。6.1空腹血糖和胰岛素应用日本型全自动生化分析仪检测血浆葡萄糖，不达标者每2周检测血糖(应用胰岛素治疗者每周检测)，以及时调整降糖治疗方案。应用放射免疫法检测血胰岛素水平(试剂盒购自中国核研究所)，应用Bio-Rod仪器检测HbA1c水平。根据血糖和胰岛素水平计算胰岛β细胞功能指数(HOMA-IS)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。6.2血压检测前患者静坐10～15min，偏高者休息15min后再次测量，仍升高者调整降压药物，并在2周后复诊。6.3血脂应用日本型全自动生化分析仪检测。除A组患者外，其他患者初次治疗后4周复查，若TG、TC、HDL-C及LDL-C中有1项不达标，则调整降脂治疗，并每隔4周复查，直至达标。血脂达标患者每0.5年复查1次。6.4颈动脉IMT、颈动脉壁内中膜厚度及斑块形成情况采用美国GE公司LOG-D彩色多普勒超声诊断仪检测，由同一名超声科医生完成历次检查。IMT是以颈动脉球部及其近端和远端各1cm处为测量点，取其平均值作为平均IMT值。血管内膜增厚的标准为IMT≥1.0mm;动脉斑块诊断标准为:局部隆起、增厚，向管腔突出最大处＞1.2mm。6.5不良反应每次随访均(1)询问并记录患者有无严重心脑等不良事件发生;(2)有无恶心、呕吐、眩晕、头痛、视力模糊、皮肤皲裂、唇炎、口角炎、腹泻等不适症状;(3)检查是否有皮下淤血等出血倾向;(4)是否有血栓性静脉炎或栓塞形成;(5)有无肝功能严重受损;(6)有无肾功能不全。7统计学方法采用SPSS11.0软件进行统计处理，计量资料以x珋±s表示，计数资料比较采用χ2检验，多个样本比较采用方差分析，各因素间关系比较采用相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。结果1随访情况3例因消化道溃疡停服阿司匹林，但未退出；5例(A组1例、B组和D组各2例)因患冠心病心绞痛或心功能不全3级以上而退出；3例(A组2例、B组1例)患脑梗死退出;17例失访(A组10例，B组1例，C组5例，D组1例)。故共有例患者完成了5年随访(A组19例，B组28例，C组27例和D组31例)。2各组患者治疗前后各项代谢指标变化比较(表2)4组患者TC水平均呈降低趋势，除A组外，其他3组与本组治疗前比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01);HDL-C水平4组也均呈升高之势，与本组治疗前及治疗后第1年比较，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)，C组和D组略好于B组;D组LDL-C水平呈明显降低趋势，与本组治疗前及C组同期比较，差异均有统计学意义(P＜0.05);TG水平A组逐渐升高，其余各组除D组治疗后1年明显降低外，其余无明显变化。5年间，各组患者空腹血糖和HbA1c水平波动不明显，但与治疗前比较，C组和D组的HbA1c水平逐渐下降。

3各组患者治疗前后胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性比较(表3)与治疗前比较，5年间各组患者空腹胰岛素水平略有波动，C组呈降低趋势;HOMA-β细胞功能指数随病程延长而减退，以C组减退尤为明显(治疗第3、5年时与本组治疗前比较，均P＜0.05)。HOMA-IR与治疗前比较，C组胰岛素抵抗状态逐渐减轻，而其他3组波动较大。除A组外，3组患者腰/臀比(W/H)均呈降低趋势，但差异无统计学意义。

4各组患者治疗前后颈动脉IMT比较(表4)与治疗前比较，各组患者颈动脉IMT均逐渐增厚(均P＜0.05)，但B组、C组和D组的增厚速度明显慢于A组。至第5年时，A组平均IMT明显大于其他3组，且D组又明显小于B组和C组。

5各组患者治疗前后颈动脉内中膜斑块形成情况比较(表5)各组患者随病程进展，病变程度均逐渐加重，差异均有统计学意义(A组χ2=10.69，B组χ2=9.37，C组χ2=8.94，D组χ2=6.74，均P＜0.01)。4组间斑块的发生率第3年与第5年比较，差异亦有统计学意义(3年时χ2=4.19，5年时χ2=4.14，χ2=3.91，χ2=3.86，均P＜0.05)。但是，D组颈动脉内中膜异常及斑块的发生率仍明显低于其他各组。

6相关分析各组糖尿病患者颈动脉IMT增加分别与HbA1c(A组:r=0.21；B组:r=-0.48;C组:r=-0.39;D组:r=-0.27)、HDL-C(B组:r=0.16，C组:r=-0.24，D组:r=0.25)、LDL-C(D组:r=0.20)、TG(B组:r=-0.48，C组:r=-0.24，D组:r=0.27)及TC(A组:r=0.16，B组:r=-0.29，D组:r=0.42)密切相关(均P＜0.01)。讨论颈动脉内中膜厚度是目前公认的能反映大血管病变的简单易行的检测指标之一，本研究观察显示复方丹参滴丸的早期干预治疗能明显延缓糖尿病患者大血管病变的发生和发展。

英国前瞻性糖尿病研究表明，与大血管病变相关的危险因素有LDL-C、血压、HbA1c、HDL-C及吸烟等〔8〕。本研究观察病程＜1年的糖尿病患者，经过5年随访发现在血糖控制无明显差异的状态下，复方丹参滴丸能明显抑制糖尿病患者颈动脉内中膜的增厚，并能显著减少颈动脉内斑块的数量。复方丹参滴丸已广泛应用于心脑血管疾病，其主要成分是丹参素、三七和冰片。丹参具有肝素样作用，研究已证实，血管内皮细胞表面有肝素结合位点，有类肝素样的复方丹参滴丸口服吸收进入血液循环后，立即被血管内皮细胞摄取，通过增强内皮细胞内的成纤维细胞生长因子的活性，促进受损的血管内皮细胞的修复，减少血管内皮细胞的损伤。另一有效成分三七，可扩张血管，增加组织灌注，改善微循环，使内皮细胞的供氧增加，代谢改善，损伤减轻。同时能显著降低血小板表面活性、抑制血小板粘附、聚集，还可以减少氧自由基生成，增加氧自由基清除，减轻对内皮细胞的损害作用〔9,10〕。还有研究表明复方丹参滴丸能有效调控并改善冠心病患者内源性纤溶活性及血管内皮功能〔11〕。血脂异常在糖尿病患者中较为常见，主要表现为血TG水平升高、TC水平升高，HDL-C水平降低，及(或)LDL-C水平升高。KrentzAJ〔12〕研究显示LDL-C水平升高和HDL-C水平降低可以预测糖尿病患者心血管疾病的发生风险。也有报道复方丹参滴丸对初诊糖尿病患者的大血管具有保护作用，其机制可能是通过调节HDL-C来抑制或延缓动脉粥样硬化的形成，这种保护作用在动脉粥样硬化形成的早期尤为明显〔13〕。本研究中D组患者在第5年时血HDL-C水平较入组时明显升高(均P＜0.05)，而TG水平在第5年时C组和D组患者较入组时明显降低，也明显低于同期A组患者的水平。尽管C组和D组患者TG水平的下降程度相似，但是，服用复方丹参滴丸患者的颈动脉内中膜厚度的增速明显慢于包括C组在内的其他3组，因而可以推测复方丹参滴丸对糖尿病大血管病变有直接的保护作用。参考文献［1］VanDierenS，BeulensJW，VanderSchouwYT，etal．Theglobalburdenofdiabetesandits







































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